در اوایل دهه ۲۰ شمسی با تاسیس رسمی موزه آستان مقدس قم، عمده آثار موجود در این موزه برخاسته از فرهنگ اصیل وقف، نذر و اهداء بوده است؛ بنابراین همه داشته‌ها اعم از اشیاء و آثار موزه‌ای، زمین و ساختمان موزه و نیز اداره این نهاد ارزشمند اسلامی و ملی، همواره مبتنی بر سرمایه‌های اجتماعی و مردمی بارگاه حضرت فاطمه معصومه (س) است.

از آن جایی که حرم حضرت معصومه (س) به عنوان مکان مقدسی که طی بیش از یک هزار و ۲۰۰ سال همواره محل رجوع و پناه علما و شیعیان بوده و حتی شاهان و حکام نیز ارادت خاصی به این بارگاه نورانی داشته‌اند، این موزه میراث دار آثار منحصر به فردی است که بیانگر فرهنگ و هنر این مرز و بوم است.

موزه آستان مقدس حضرت معصومه (س) در زمینه نمایش آثار موزه‌ای برای عموم مردم پیشگام بوده و «موزه آستان مقدس قم» را به عنوان اولین موزه عمومی ایران در ۲۱ آبان ماه سال ۱۳۱۴ شمسی (دو سال قبل از موزه ایران باستان) طبق نقشه آندره گدار فرانسوی (طراح موزه‌ایران باستان) به سرپرستی ابوالقاسم معمار با جمع‌آوری آثار وقفی و اهدایی به این آستان مقدس در داخل حرم مطهر فاطمی ایجاد کرد و این موزه یکی از قدیمی‌ترین موزه‌های وقفی جهان و تنها موزه تاریخی هنری استان قم لقب گرفت.

با توجه به جایگاه و ظرفیت عظیمی که موزه و میراث فرهنگی کریمه اهل بیت در زمینه حفظ، بسط و اعتلای فرهنگ دینی و تمدنی ایران اسلامی دارد، اشیاء تاریخی و آثار فرهنگی و هنری این موزه نیز ریشه در باور‌های مذهبی و وطن دوستی مردمان مسلمان این سرزمین داشته و در طول سال‌ها و سده‌های گذشته با فرهنگ، هنر و آموزه‌های دینی ایرانیان عجین شده است.

طبق قرائن و شواهد تاریخی مراحل شکل گیری اولیه مخازن ارزشمند آثار تاریخی و متبرک آستان مقدس قم دست کم به میانه تاریخ اسلام برمی‌گردد و گنجینه نفایس و خزانه این آستان مبارک در دوره صفویه رسما دارای متصدی معین به عنوان «خازن» بوده است.

پس از انقلاب اسلامی نیز که به دلایل متعدد از جمله لزوم گسترش فضای جانبی موزه و احداث ساختمان فعلی، فعالیت موزه اندکی متوقف شد در سال ۱۳۶۱ موزه حرم مطهر حضرت معصومه (س) از داخل حرم مطهر به محل فعلی در «میدان آستانه» جنب درب ورودی مدرسه علمیه فیضیه انتقال پیدا کرد و در ادامه گسترش و ارتقاء یافت که پس از انقلاب به زائران و مجاوران خدمات موزه‌ای ارائه می‌دهد.

بتازگی با مطالعات گسترده و طی عملیات اجرایی برنامه‌ریزی‌شده، موزه آستان مقدس حضرت معصومه (س) به طور اساسی تحول چیدمانی یافته و از موزه شیء محور به موزه محتواگرای توحید محور تغییر رویکرد داده است و در این راستا اشیاء موزه‌ای، در قالب ۴۰ گنجینه و گنجواره موضوعی و تخصصی بازچیدمان شده است.

این موزه وقفی باسابقه که قدمت و ارزش تاریخی برخی از آثار آن به تصریح کارشناسان داخلی و خارجی حتی در سطح جهانی منحصر به فرد است، با دارا بودن بیش از ۳۰ هزار شیء تاریخی که در حال حاضر امکان نمایش تنها ۱۴۰۰ هزار شیء آن وجود دارد از ۲ تالار تشکیل شده است که تالار عترت با دارا بودن ۱۰ گنجینه میراث فرهنگی دوره اسلامی مربوط به حرم مطهر حضرت معصومه (س) و ائمه اطهار (ع) و تالار عبرت با دارا بودن ۶ گنجینه از آثار تاریخی و باستانی به علاقه‌مندان به فرهنگ و هنر اسلامی و ایرانی خدمت‌رسانی می‌کند.