پس از چندی با مشروطهخواهان همآوا شد. پس از پیروزی انقلاب مشروطه کاندیدای نمایندگی نخستین دوره مجلس شورای ملی بود اما کمی ِ سن باعث رد اعتبارنامهاش شد.
مصدق بار دیگر برای ادامه تحصیل راهی اروپا شد اما بیماری مانع تحصیل شد و به تهران بازگشت تا اینکه مجدداَ به همراه خانواده خود به اروپا رفت و موفق به اخذ مدرک دکترا در رشته حقوق شد. پس از بازگشت به موطن مدتی در مدرسه علوم سیاسی تدریس کرد و از پذیرش مشاغل دولتی سرباز زد. او که از مخالفان وثوقالدوله بود در زمان صدارت وی تهران را ترک کرد و به اروپا رفت و زمانی که مسئله انعقاد قرارداد 1919 مطرح شد مصدق در نشریات خارجی مقالات متعددی بر ضد این قرارداد منتشر کرد.
دکتر مصدق پس از برکناری سیدضیاء در 1300، یک سال حکومت آذربایجان را عهدهدار بود که به خوبی نیز از عهده آن برآمد و پس از آن در دولت میرزاحسن خان مشیرالدوله به وزارت خارجه منصوب شد. اما دولت مشیرالدوله دیری نپایید و حال نوبت صدارت سردارسپه بود. مصدق در این دولت سمتی نداشت و خود را برای انتخابات دوره پنجم مجلس شورای ملی کاندیدا کرد و به مجلس راه یافت. مجلس پنجم، همان مجلسی بود که نمایندگان آن رأی به انحلال سلطنت قاجار دادند اما وکلایی چون دکتر مصدق، سیدحسن مدرس و چند نماینده دیگر با این طرح مخالفت کردند. دکتر مصدق در نطقی با ادله قانونی مخالفت خود را با واگذاری سلطنت به رضاخان چنین شرح داد و دیکتاتوری رضاخان را پیش بینی کرد:
در مملکت مشروطه رئیسالوزراء مهم است نه پادشاه. پادشاه فقط میتواند به واسطه رأی اعتماد مجلس یک رئیسالوزرایی را به کار بگمارد. خوب اگر ما قایل شویم که آقای رئیسالوزراء پادشاه بشوند آن وقت در کارهای مملکت هم دخالت میکنند و همین آثاری که امروز از ایشان ترشح میکند در زمان سلطنت هم ترشح خواهد کرد. شاه هستند، رئیسالوزراء هستند، فرمانده کل قوا هستند.
دکتر مصدق در دوره ششم نیز نماینده مجلس بود و به همراه سیدحسن مدرس با طرحهای رضاشاه مخالفت خود را ادامه داد و پس از پایان این دوره مجلس از سیاست کناره گرفت و گاه در احمدآباد و گاه در اروپا بود. اما شهربانی رضاخان مصدق را بی نصیب نگذاشت و در 1319 دستگیر و به بیرجند و احمدآباد تبعید شد. یک سال بعد، در شهریور 1320 پس از سقوط رضاخان، مصدق نیز آزاد شد و این بار به نمایندگی دوره 14 برگزیده شد. از اقدامات وی در این مجلس مخالفت با تصویب اعتبارنامه سیدضیاءالدین طباطبایی و برشمردن خیانتهای وی، مخالفت با واگذاری امتیاز نفت شمال به شوروی و ارائه طرح منع نخستوزیر، وزیر و اشخاص دیگر برای مذاکره درخصوص امتیاز نفت با نمایندگان کشورها یا شرکتهای خارجی بود که این طرح وی همان روز ارائه به تصویب رسید و عملاَ دولت را در واگذاری امتیاز نفت فلج کرد. از مخالفان این طرح نمایندگان تودهای مجلس چون ایرج اسکندری، رضا رادمنش و... بودند.
مصدق در انتخابات دوره پانزدهم متوجه دخالت دولت قوام در انتخابات شد و به همراه همفکران خود 4 روز در دربار متحصن شد.
اما این تحصن نتیجهای نداشت و قوامالسلطنه بر اریکه قدرت تکیه زد.
در انتخابات دوره شانزدهم، مصدق به همراه دیگر همفکران خود بار دیگر برای کسب آزادی انتخابات در دربار متحصن شدند و این بار نتیجه این تحصن تشکیل حزبی به نام « جبهه ملی"» و ابطال انتخابات تهران بود. دکتر مصدق در مجلس شانزدهم عضو کمیسیون مخصوص نفت بود و برای ملی شدن صنعت نفت به همراه دیگر نمایندگان جبهه ملی تلاش میکرد.
در 1329 سپهبد حاج علی رزمآرا نخستوزیر شد و نمایندگان جبهه ملی به شدت با وی مخالفت کردند چرا که او از مخالفان سرسخت ملی شدن صنعت نفت بود. ترور او راه را برای پیشبرد مقاصد ملیون باز کرد و در 29 اسفند 1329، مجلس صنعت نفت را ملی اعلام کرد.
دولت علاء که پس از رزمآرا روی کار آمده بود توان صدارت در آن اوضاع بحرانی را نداشت و به همین خاطر، نخستوزیری به دکتر مصدق واگذار شد و او در اردیبهشت 1330 دولت خود را بدون اطلاع قبلی اعضای جبهه ملی معرفی کرد و این خود موجب کدورت اعضای جبهه ملی شد.
از اولویتهای دولت دکتر مصدق ملی شدن صنعت نفت و قطع دست استعمار انگلستان از این صنعت بود و او موفق شد به رغم مشکلات فراوانی که بر سر راهش بود این طرح را اجرا کند و شیرهای نفت را بر روی انگلستان بست. دکتر مصدق در خرداد 1331 برای حضور در دادگاه لاهه که انگلستان شکایت خود را در مخالفت با ملی شدن نفت ایران به آن ارجاع داده بود راهی هلند شد. مصدق پس از بازگشت دولت جدید خود را به شاه معرفی کرد. در این دولت پست وزارت جنگ را نیز خود برعهده گرفته بود که با مخالفت شاه مواجه شد. شاه چندان تمایلی نداشت که کل قدرت را به وی واگذار کند. نتیجه این بحث و جدل، استعفا و خانهنشینی مصدق بود. اما رهبر روحانی نهضت ملی شدن نفت آیتالله کاشانی این بار زمام امور را در دست گرفت و قیام 30 تیر حاصل فراخوان وی بود. مصدق تنها 4 روز از نخستوزیری برکنار شد و قوامالسلطنه که چندان رقیب مناسبی برای او نبود دولتش در 30 تیر 1331 سقوط کرد. همزمان با این پیروزی، دیوان لاهه نیز رأی خود را به نفع ایران صادر کرد و عدم صلاحیت خود را در رسیدگی به شکایت دولت انگلستان اعلام نمود.
دکتر مصدق از روز 31 تیر 1331 تا 28 مرداد 1332 بار دیگر بر مسند نخستوزیری تکیه زد اما توطئههای مخالفان داخلی و خارجی و اختلافی که بین او و آیتالله کاشانی به وجود آمد، درها را برای رخنه نفوذ دشمنان بزرگی چون امریکا و انگلستان باز کرد و همدستی این دو استعمارگر به کودتای 28 مرداد و سقوط دولت وی انجامید. دکتر مصدق پس از کودتا محاکمه و به احمدآباد تبعید شد و در اسفند 1345 در بیمارستان نجمیه تهران درگذشت.