او بازیگری را از اواخر سال ۱۹۹۰، با ظاهر شدن در سریال‌های کوتاه و زندهٔ تلویزیونی و فیلم‌هایی مخصوص نوجوانان، شروع کرد. در ۲۰۰۱ نقش اصلی فیلم جیمز دین را بازی کرد که باعث شد جایزهٔ بهترین بازیگر مرد فیلم‌های تلویزیونی را دریافت کند. فرانکو پس از ایفای نقش هری آزبورن در مرد عنکبوتی به شهرت جهانی رسید. بعد از آن فیلم‌های او شامل: یک فیلم جنگی به نام یورش عظیم در سال ۲۰۰۵، فیلم حماسی و عاشقانهٔ تریستان و ایزولد در سال ۲۰۰۶، درام آناپولیس در سال ۲۰۰۶. فانکو در ۲۰۰۸ به خاطر بازی در قطار آناناس جایزهٔ بهترین بازیگر فیلم‌های کمدی یا موزیکال را دریافت کرد. او نقشی برجسته در فیلم میلک در سال ۲۰۰۸ بازی کرد. در ۲۰۱۰، در فیلم ۱۲۷ ساعت نقش آرون رالستون، کوه نوردی که مجبور می‌شود بازوی خود را قطع کند وقتی زیر یک تخته سنگ گیر می‌افتد، ایفای کرد.

اولین کار جدی اش سال ۲۰۰۸ در کمدی - رمانتیک هرچی لازم باشه بود که در کنار دوست‌دختر آن موقعش، مارلا سوکولف بازی کرد. در ادامه، نقش اصلی فیلم جیمز دین را در سال ۲۰۰۱ ایفا کرد که باعث شد جایزهٔ گولدن گلوب را دریافت کند و نامزد جوایز امی نیز بشود.

موفقیت در مرد عنکبوتی باعث شد در مرد عنکبوتی ۲ نیز ایفای نقش کند. این فیلم رکورد جدیدی را رقم زد. ۷۸۳ میلیارد تومان فروش جهانی باعث شد که مرد عنکبوتی ۲ دومین فیلم پرفروش در سال ۲۰۰۴ شود. سال بعد او در فیلم جنگی یورش عظیم نقش کاپیتان ارتش ایالات متحده را بازی کرد.

در ۲۰۱۰ او کتاب اوج صدای پالو را منتشر کرد. این کتاب نظرات متفاوت منتقدان را به همراه داشت.

او حس بسیار بالایی برای تولید دارد و یک قابلیت مافوق بشری برای تمرکز. به همین علت در دانشگاه ترک تحصیل کرد و رشتهٔ زبان انگلیسی را ادامه نداد. او به خاطر این توانایی اش اجازه پیدا کرد که ۶۲ واحد در ترم بردارد در حالی که بقیه حداکثر ۱۹ واحد می‌توانستند بردارند. او به نیویورک رفت و آنجا به دانشگاه هنر رفت و در رشتهٔ نویسندگی ادامه تحصیل داد. او در ۲۰۱۰ دانشجوی دکترای دانشگاه ییل شد.

او در میان هنر به نقاشی هم علاقهٔ خاصی دارد و در دوران دبیرستان، نقاشی نیز می‌کرده. خودش می‌گوید: نقاشی در دوران دبیرستان برایم مثل یک روزنه بود و درواقع بیشتر از آن چیزی که بازی کردم، نقاشی کشیدم. نقاشی‌هایش در ۲۰۰۶ در لس آنجلس به نمایش گذاشته شد. همچنین در مرد عنکبوتی ۳ در صحنه‌ای داشت نقاشی می‌کشید.

از ۲۰۰۶ با بازیگر آهنا اوریلی رابطه دارد. او به عنوان نماد جنسی نیز شناخته شده و در سال ۲۰۰۹ به عنوان جذاب ترین مرد زنده انتخاب شد. در دسامر ۲۰۱۰ تایمز به او لقب " باحال ترین آدم دنیا" را داد.

 

هیچ وقت بوسیده نشده - ۱۹۹۹

فیکس و جیکس - ۱۹۹۹

هر چی لازم باشه - ۲۰۰۰

جیمز دین - ۲۰۰۱

سونی - ۲۰۰۲

شهر کنار دریا - ۲۰۰۲

مرد عنکبوتی - ۲۰۰۲

وحشیانه پریشان - ۲۰۰۲

شرکت - ۲۰۰۳

مرد عنکبوتی ۲ - ۲۰۰۴

میمون - ۲۰۰۵

یورش عظیم - ۲۰۰۵

طلای احمق - ۲۰۰۵

تریستان و ایزولد - ۲۰۰۶

آناپولیس - ۲۰۰۶

مرد حصیری - ۲۰۰۶

پسران پرواز - ۲۰۰۶

دختر مرده - ۲۰۰۶

تعطیلات - ۲۰۰۶

مرد عنکبوتی ۳ - ۲۰۰۷

آماده کردن - ۲۰۰۷

در درهٔ اله - ۲۰۰۷

تمام کردن بازی - ۲۰۰۷

یک جرم آمریکایی - ۲۰۰۷

کامیله - ۲۰۰۷

خوش می‌گذره مکس - ۲۰۰۷

قطار آناناس - ۲۰۰۸

شب در رودانته - ۲۰۰۸

میلک - ۲۰۰۸

بیمارستان عمومی - ۲۰۰۹

سی سنگ - ۲۰۱۰

شب قرار - ۲۰۱۰

بخور، عبادت کن، عشق بورز - ۲۰۱۰

زوزه - ۲۰۱۰

۱۲۷ ساعت - ۲۰۱۰

زنبور سبز - ۲۰۱۱

والاحضرت - ۲۰۱۱

ظهور سیاره میمون‌ها - ۲۰۱۱

در ستایش سایه‌ها - ۲۰۱۱

از بزرگ و قدرتمند - ۲۰۱۳

تعطیلات بهاری -۲۰۱۳